嗜血细胞综合征-嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）

以发热、肝脾大、出血、全血细胞减少为特征

分两类：

一、基因性HLH包括家族性HLH；免疫缺陷综合征（契东综合征、Griselli综合征、X连锁淋巴综合征）；

二、获得性HLH包括外液因子（感染、病毒）、内源性产物（组织损伤、代谢产物）、风湿性疾病（巨噬细胞活化综合征MAS）、恶性肿瘤相关HLH。

家族性HLH是常染色体隐性遗传，常伴有感染或由感染诱发，免疫紊乱是本病综合征的主要特征。

病理：网状内皮系统中发现良性淋巴组织细胞浸润，组织细胞呈吞噬现象（噬血细胞），吞噬最多是红细胞，也吞噬血小板和白细胞。受累器官为脾、肝、淋巴骨髓中枢系统；甲状腺、胸腺、肺、小肠、肾胰腺等。

临床表现：

1.FHLH多于1岁内发病，少数在出生前或迟至8岁发病

2.发热：几乎所有病例均有发热、迁延不愈，仅少数后期发热。

3.肝脾进行性增大，50%淋巴结肿大。

4、皮疹6-43%高热时一过性皮疹，无特异性。

5.出血皮肤瘀斑、紫癜、鼻出血、消化道及内脏出血；

6.其他：中枢症状晚期出现；肺淋巴细胞和肺巨噬细胞堆积，临床表现与感染性肺炎相似且很难区别。食欲不振、体重不增、苍白、黄疸。

实验室检查：

血象：全血细胞减少、血细胞减少明显，白细胞轻度减少；

骨髓象：增生活跃，早期嗜血细胞血象可不明显，常表现为反应性增生；晚期骨髓增生低；

血生化：甘油三酯升高、低密度脂蛋白升高；高密度脂蛋白降低，肝功能异常，ALT和胆红素明显升高；血清铁蛋白升高、低钠、低蛋白血症；

凝血：纤维蛋白原降低，活化部分凝血酶时间（APTT）延长，肝功损害凝血酶原时间（PT）延长。

免疫学检测：T细胞功能缺陷、NK细胞活性减低或消失；IL-1受体拮抗物、可溶性IL-2/IL-6/IFN-γ、IFN-a均增高。

脑脊液：压力升高、细胞轻度增加（5-20x）以淋巴细胞为主，蛋白升高。

影像学检查：部分可见间质性肺浸润、晚期头颅CT/MRI异常；

诊断：

没有特异性检查方法，符合以下八项中5项即可诊断：

1.发热＞38.5℃大于7天；

2.血象二或三系血细胞减少；

3.脾大＞3cm

4.甘油三酯血症＞2.0noml/L和/或低纤维蛋白原血症＜mg/dl；

5.骨髓或组织中噬血细胞增多；

6.血清蛋白铁≥ug/L‘

7.sCD25≥U/ml；

8.NK细胞活性缺失或降低。

鉴别诊断：

继发性噬血细胞综合征：二者相似，很难鉴别；

1.家族史是鉴别要点，但FHLH是常染色体隐性遗传，常问不到家族史；

2.发病年龄2岁前发病多提示为家族性；8岁后考虑MAHS；2-8岁之间则ZHLHZ和IAHS都要考虑；

3.诱发因素：FLHL常由病毒感染或有病毒感染诱发；MAHS则有原发肿瘤被掩盖；

4.NK细胞活性在FHLJ多存在疾病的整个病程，但VAHS仅在病早期存在，后期恢复

恶性组织细胞病：与噬血细胞综合征相似，但其外周血或骨髓可发现异常组织细胞（异常网状细胞）无甘油三酯升高；

其他：传染性单核细胞增多症、其他病毒感染、败血症、梅毒、脑炎、肝炎、全身型青少年类风湿关节炎、退行性脑病、神经代谢病、再生障碍性贫血、骨髓异常增生综合征、联合免疫缺陷、谢-希综合征。

治疗：支持疗法、化学疗法、造血细胞移植；

初始治疗8周：10mgDex/m2.dx2周；5mg/m2.dx2周；2.5mg/m2.dx2周；1.25mg/m2.dx2周，减停一周；

VP-16mg/m2.每周2次x2周，第3-8周每周一次；

CSA5mg/kg.d，一周后侧血液浓度维持-ng/ml

MTX鞘内注射（FHLH者用，sHLH则有CNS症状者用）

＜12月5mg/次；12-23月7.5mg/次；24-35月10mg/次；≥36月12.5mg/次

维持治疗至52周

VP16mg/m2.每2周一次；；Dex10mg/m2.d每2周3天（与VP-16交替1周）

CSA5mg/kg.d（维持血液浓度-ng/ml）

在开始治疗的第3/4/5/6周每周一次MTX在疾病缓解后，争取做异基因造血干细胞移植；

预后：未经治疗FHLH患者存活约2月；经化疗后有患者存活9年以上，但只有骨髓移植才能治愈。

继发性噬血细胞综合征IAHS

由感染所致，70%为EB病毒，其他尚有人带状疱疹-6、巨细胞病毒、腺病毒、微小病毒、疱疹病毒、Q热病毒、麻疹病毒、细菌、真菌、原虫等亦可诱发。

MAS是在风湿性疾病（尤其幼年类风湿关节炎）过程中出现HLH表现。

MHHS与恶性肿瘤相关，可发生于恶性肿瘤治疗之前（已明确诊断）或治疗过程中，多见于急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、生殖细胞瘤、胸腺瘤、癌症等；或者MHHS发生时原有恶性肿瘤，多见T/NK细胞白细胞及恶性淋巴瘤，称淋巴瘤相关的噬血细胞综合征（LAHS）

诊断：有感染或恶性肿瘤同时有噬血细胞综合征的表现。

治疗：

IAHS治疗无特效方法，主要采取支持疗法、抗感染、免疫抑制剂的应用;

MAHS的治疗：

如果原发病尚未治疗应治疗原发恶性肿瘤，合并感染及时抗感染治疗；

如原发病已经控制在化疗期间合并感染发生MAHS应考虑停止化疗，抗感染联合激素和VP-16治疗；亦可应用94方案。待MAHS控制以后继续原发恶心肿瘤的化疗和干细胞移植。

预后：EB病毒诱发者死亡率超过60%，其他诱发者死亡率50%；死亡原因为全血细胞减少、器官衰竭、DIC，细菌感染诱发者治愈率较高。MAHS预后与原发病是否治愈相关。

组织细胞坏死性淋巴结炎

又称Kikuchi-Fujinoma病，是一种良性、自限性、非肿瘤性淋巴结肿大。

病因：多数与病毒感染（EBV/CMV微小病毒B19/副流感、风疹）引起的T细胞和组织细胞介导得高免疫反应；

病理改变：淋巴结皮质和副皮质受累，吉姆萨染色呈灰色；

免疫组化染色：CD8+/CD4+/CD68+浸润为主；部分组织细胞和淋巴组织为Fas、FasL以及穿孔素阳性；部分凋亡细胞中TLA-1阳性；双重染色发现Fas、FasL、TLA-1阳性细胞以CD8+细胞为主。

临床表现：发病前5-7天有上呼吸感染（咽炎、咽结膜热）；临床经过呈急性或亚急性。呈弛张热或不规则热，热程1-2周也可持续高热1-4个月；抗生素治疗无效。淋巴结肿大以颈部、腋窝、锁骨上窝为主；

实验室检查：

血常规：急性期白细胞减少、贫血，外周血涂片可见异常淋巴细胞。

红细胞沉降率、C反应蛋白、转氨酶和乳酸脱氢酶可有增高

血清γ球蛋白增高、细胞免疫功能低下，CD4+/CD8+比例倒置

淋巴结活检：诊断重要依据（参见病理）

诊断：顽固发热抗生素治疗无效；颈部腋下其他部位淋巴结肿大，轻度肝脾肿大；

一过性白细胞减少，淋巴结活检上述病理改变可确诊。

鉴别诊断：传染性单核细胞增多症、恶性淋巴肿瘤、化脓性或结核性淋巴结炎

治疗：糖皮质激素泼尼松1-2mg/kg但易复发，偶遇复发者再用原剂量1/3量可缓

静注丙种球蛋白1g/kg每2日一疗程

对少数可考虑依托泊苷（VP-16）；病程1-3个月，预后良好复发3.3%。

朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）又称组织细胞增生症X（HX）

分三型：莱特勒-西韦病（LS）、慢性特发性组织细胞增多症（韩-薛-柯HSC）和骨嗜酸细胞肉芽肿（EGB）；各型之间可相互重叠出现中间型；其共同点是朗格汉斯细胞增生、浸润并伴有嗜酸细胞、单核-巨噬细胞和淋巴细胞等不同程度增生。

病因和病理：

目前认为一组免疫功能异常有关的反应性增生性疾病，可能与抑制性T细胞缺陷有关。

1.莱特勒-西韦病（LS）：婴儿期发病，起病急病情急；

a发热；b皮疹；c肝脾淋巴结肿大；d呼吸道症状；e中耳炎、贫血腹泻营养不良。

2.慢性特发性组织细胞增多症（韩-薛-柯HSC）：多见于2-4岁，5岁后少见，以骨质缺损、眼突、尿崩为主要特征；

a骨质缺损，早期颅骨缺损多见，下颌骨破坏（牙齿松动脱落、压槽脓肿）骨盆、脊椎、肋骨、肩胛骨和乳突等受累。

b突眼：由于眼眶破坏表现眼球突出和眼睑下垂多为单侧；

c尿崩垂体和下丘脑组织受侵犯所致，个别患儿可见蝶鞍破坏。

d其他：孤立稀疏的黄色丘疹，呈黄色瘤状；久病可发育迟缓。

3.骨嗜酸细胞肉芽肿：见于各年龄段，4-7岁多见；起病慢病变仅限骨骼，破坏多为单发病灶，病变部位肿胀微痛，无红热，可见病理性骨折，以扁平骨多见，颅骨最常见；

4.混合型：多1-2岁发病，相当于莱特勒-西韦病和慢性特发性组织细胞增多症联合

5.单一器官：单独发生于肺、肝脾淋巴结皮下器官不伴其他器官损伤。

实验室检查：

血常规：LS呈不同程度的贫血；白细胞正常或增多；血小板正常或减少；HSC改变较LS轻，EGB多无血象变化；

骨髓检查：增生正常或活跃，分类多三系正常，少数呈贫血，偶见巨核细胞减少；10-15%可见组织细胞增生；

X线检查：对诊断很有帮助，常由X线检查最先发现；

胸部：肺透亮呈毛玻璃样，两肺弥散网状或网点状（颗粒、囊肿、气肿）阴影

骨骼：虫噬样改变及巨大缺损，溶骨凿穿样改变；

病理检查：皮疹和病灶活检；皮疹压片阳性率高痛苦小；

治疗：根据分型和分级而定

1、药物治疗：不主张强化疗方案

化学治疗：泼尼松、长春新碱、足叶乙苷（VP-16）环磷酰胺；VP方案：泼尼松每日40-60mg/m2口服每次1.5-2mg/m2，每周静脉注射一次；一般用8-10周；

VCP方案：上述方案加环磷酰胺CTX每次mg/m2静脉滴注每周一次，共6-8周

VEP方案：VP同上VP-16mg/m2静滴连用3天每3-4周1疗程共2-6疗程

维持治疗：6-MP和MTX或定期方案，总疗程根据病情而定，轻者半年，重者2年。

免疫治疗：胸腺肽1-2mg/次，肌内注射隔日一次亦可a-干扰素和环孢素A

其他：对于单纯骨损害可试用吲哚美辛1-2mg/kg平均疗程6周，尿崩可用鞣酸加压素或去氨加压素（DDAVP）治疗；

放射治疗：小剂量4-6Gy局部照射可控制局限损害

手术治疗：EGB局部可手术刮除，＜5岁可采用手术加化疗或单用化疗

控制感染加强支持。