本文来源：中华心血管病杂志,,46(5):-.

自从年英国病理学家VogelJ首先描述动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）斑块内存在胆固醇以来，AS一直被认为是血清胆固醇渗入管壁所致的脂质沉积性病变。有趣的是，时隔11年，德国病理学家VirchowR就指出某些AS病变具有活动性炎症的性质，但这种观点始终未受到重视。年，CANTOS研究的成功，开启了AS抗炎治疗的大门，宣告AS的治疗进入了一个新时代。本文将回顾AS炎症假说的简史和现状，概述我国学者在这一领域中的贡献，展望AS抗炎治疗的前景。

AS炎症假说的简史和现状

年，VirchowR在其著作中做了如下描述："在某些急性病例，动脉壁变软的表现来自于炎症而非真正的脂质沉积""在炎症部位出现脂肪变性的细胞如此之多，这提供了足够的证据，在炎症过程中这种转变必定发生，不应视为被动过程"。遗憾的是，这些早期观察并未受到足够重视，在长达一个多世纪的时间里，AS一直被认为是被动性脂质沉积所导致的病变。20世纪60至70年代，美国病理学家RossR提出了损伤-反应学说，认为血管平滑肌细胞对于血管内皮细胞损伤后的增生反应是导致AS的主要发病机制。20世纪80年代，单克隆抗体技术的出现，使人们认识到单核-巨噬细胞是泡沫细胞的主要来源，20世纪80至90年代细胞间黏附因子（ICAM）和血管间黏附因子（VCAM）的发现揭示了血管内皮细胞在AS炎症反应中的重要地位。美国血管生物学家LibbyP团队在AS炎症因子的研究领域中做出突出贡献，他们在年发现斑块中的巨噬细胞集落刺激因子可诱导巨噬细胞的清道夫受体摄取氧化修饰的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），年发现人类AS斑块有金属蛋白酶的过表达和胶原的降解，年发现单核细胞趋化蛋白-1缺失可减轻AS病变。这些发现促使RossR修改了他的损伤-反应学说，于年提出了AS发病的炎症学说，他指出尽管在大约50%的心血管病患者中高胆固醇血症是重要的，但亦须考虑其他因素。AS显然是一个炎症性疾病，而不单纯由于脂质沉积所致。如果我们能够选择性改变动脉中有害的炎症成分而不损伤免疫功能，我们就可能在50%无高胆固醇血症的心血管病患者中开辟诊断和治疗AS的新途径。18年来的大量基础和临床研究不断为这一假说提供了新的证据，研究发现单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、抗原递呈细胞、肥大细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞等参与了AS炎症反应。为了使这些基础研究尽快转化为临床应用，学者们开始致力于寻找人类AS的炎症标志物，美国RidkerPM团队发现C反应蛋白（CRP）可预测无症状人群的心血管事件，他领导的JUPITER临床试验证明，在无症状人群中他汀降低心血管事件的获益来源于降脂和抗炎两方面的疗效。虽然基础研究发现了多个AS相关性炎症因子，但近年兴起的孟德尔随机临床研究否定了大多数炎症因子与冠心病的因果关系。尽管如此，孟德尔随机研究的汇总分析发现，刺激CRP产生的上游因子白细胞介素（IL）-6与冠心病的发生具有因果关系，提示IL-6可作为AS抗炎治疗的靶点。IL-6的主要作用是刺激肝脏产生CRP、纤维蛋白原和纤溶酶原激活物抑制剂，从而促进炎症和凝血，但意外的是，IL-6受体拮抗剂托珠单抗（tocilizumab）可导致患者LDL-C升高，因而不利于AS的治疗。由于IL-6的上游调控因子是IL-1，这一靶点迅速引起了人们的