芒果将从①临床诊断思维；②为什么体温是37℃？③发热到底是怎么回事？④有种病叫发热待查；⑤发热时血常规变化；⑥IL-6，如果早点遇到你；⑦CRP，从临床到科研；⑧发热，再烧一会儿？⑨Nature报道不明原因发热新突破；⑩发热相关基因，可以发生信论文吗？可以！等诸多角度，结合临床、科研、教材和指南以及优秀推文等全面总结发热的相关知识。

前面已经分享过（如果早点遇见你，IL-6（收藏贴）），细菌感染时，IL-6首先生成，随后诱导CRP和降钙素原（PCT）生成。一般是IL-6立即升高，PCT在2h后增加，CRP在6h后增加。三者相比，IL-6敏感性高于PCT与CRP，而PCT与CRP特异性高。★对于炎症和感染性疾病，联合检测PCT，IL-6，CRP既可以提高感染的早期诊断率，避免漏诊，又可以减少误诊。对于脓毒症，IL-6是脓毒症发生的预警和早期诊断的指标，PCT是脓毒症（细菌性）的确诊指标，CRP是脓毒症的辅助诊断指标。

在实际临床工作中，IL-6算是新一代验证标志物。判断细菌感染还是病毒感染以及病情严重程度的指标，主流是血常规+CRP，有时会做PCT，医院辅有SAA检测以鉴别病毒感染。但是由于IL-6来源广泛，特异性差；而CRP和SAA由肝脏产生，分别与细菌感染和病毒感染相关，而PCT由甲状腺滤泡C细胞产生，反应细菌感染的程度。下面这张图转自检验医学网，是非常好的总结表，尤其是SAA/CRP比值，对于鉴别病毒和细菌感染，具有更好的特异性。

尽管有机构分析说，IL-6和PCT组成的IP组合将成主流，CRP和SAA的CS组合前景受限。芒果有不同意见。从临床角度分析，发热患者或者感冒患者，临床医生最关心的是其感染类型，也就是说是细菌感染还是病毒感染，尽管其他如寄生虫或者真菌感染等也存在，但毕竟少见。个人认为，作为辅助判断感染类型的指标，CRP绝对优于SAA和PCT。为什么这么说呢？①CRP在感染早期即升高，病毒感染时无显著升高（因此，发热症状出现，但CRP仍低于下限时，基本可以排除细菌感染）。②革兰阴性菌感染可诱导表达最高水平的CRP，有时高达mg/L；革兰阳性菌感染和寄生虫感染通常引起中等程度的反应，典型的是在mg/L左右。③目前已经普遍接受的观点是，CRP水平与心血管事件有相关性，是心血管疾病的独立风险因素之一。根据CRP水平可分为：低危险组，1mg/Ｌ；中危险组，1-3mg/Ｌ；高危险组，3mg/Ｌ。

CRP的本质（可溶性蛋白）

C-反应蛋白在年由Tiller和Francis发现，他们观察到一些急性病人的血清能和肺炎链球菌的荚膜C-多糖物质起沉淀反应，以后证实血清中造成沉淀反应的是一种蛋白质，称之为C-反应蛋白（CRP）。

实际上，CRP是一种环状五聚体蛋白，与IgM类似。其一级结构包含5个相同的亚单位(23KD)，亚单位间以非共价键相结合，每个亚单位在其表面都含有CRP配体结合位点(与配体的结合需Ca2+参与)，另一面含有Clq及FcR结合位点。这种五聚体蛋白具有显著的耐热及抗蛋白酶降解的能力。IL-6是CRP合成的主要刺激因子。

CRP必须通过其受体作用于靶细胞，从而调节免疫、代谢，发挥其功能。因此感染引起的CRP上调，是用来抗感染，调免疫的。对于肝脏功能异常的患者，比如乙肝患者，脂肪肝患者，尤其是肝功能差的肝癌患者，当表现出发热、咳嗽等呼吸道感染症状，但是CRP数值不高的情况时，务必当心！因此，此时可能感染已经非常严重。

hs-CRP是什么鬼？

CRP和高敏C反应蛋白（highsensitivityCRP，hs-CRP）实际上指的都是C反应蛋白，只是测定方法、灵敏度、精密度以及可测定的线性范围不同。

hs-CRP缘起是科学家发现心脑血管疾病也是一种慢性炎症过程，而CRP是心脑血管事件的独立风险因素。证据大多来自队列研究。研究者大样本量随机抽查健康人群，并检测其CRP，然后进行随访。研究发现，CRP水平越高，发生心血脑管事件的风险也越高。

常规CRP检验方法可在感染或组织损伤时检测出CRP8或10mg/L，但是不能检测出低浓度（＜8mg/L）CRP的变化。CRP主要用于儿童或成人的细菌/病毒感染、各种炎症过程、组织坏死与组织损伤(如外科手术后)及其恢复期的筛检、监测、病情评估与药物疗效判断。而hs-CRP主要用于诊断和预测心血管事件的发生、发展。

年，PaulMRidker团队发现：他汀类降脂药物（瑞舒伐他汀）可以降低hs-CRP水平。该研究强化了炎症反应学说与心脑血管事件发病机制的关系，同时也使人们去反思，他汀类药物降低心脑血管事件的根本原因到底是「降脂」还是「抗炎」。其次，他们还发现如果患者的hs-CRP增高（2mg/L），即使LDL-C正常（mg/L），患者仍然可以从他汀类治疗中获益。归纳来说就是，hs-CRP不仅是心脑血管疾病的风险因素，也是治疗的监测指标。

在检测CRP和hs-CRP时，如果一个患者有明确的感染性疾病或者自身免疫性疾病倾向，建议查普通CRP。如果只是健康查体，或者评估心脑血管事件的风险，建议查高敏CRP。为什么呢？

①CRP采用免疫比浊法，hs-CRP采用胶乳凝集法，价格相对昂贵。②以往研究CRP在自身免疫性疾病和感染性疾病诊疗中的价值，大多采用的是普通CRP，其结论是否适合hs-CRP还不明确。③如果一个人的炎症反应很强烈，hs-CRP会超过线性范围，检测结果的准确性会受到影响。不同hs-CRP检测上限差异很大，绝大部分在60mg/L以内。

关于CRP作为感染指标的指南也很多。

感染相关生物标志物临床意义解读专家共识[J].中华结核和呼吸杂志,.

中国0至5岁儿童病因不明急性发热诊断和处理若干问题循证指南(标准版)[J].中国循证儿科杂志,.

年中国急诊社区获得性肺炎临床实践指南-诊断篇

全国临床检验操作规程（第4版本）[M].北京:人民卫生出版社,.

中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（）[J].中华内科杂志,.

新生儿败血症诊疗方案()[J].中华儿科杂志.

陈闽江等,年成人下呼吸道感染诊断指南[J].国际呼吸杂志,.

资料整理自：检验医学网、临床检验医学、医学检验沙龙、检验时间、丁香园论坛等。

感谢果友的支持，我们继续精进。