伊布替尼对原发性中枢神经系统淋巴瘤的B细胞受体信号转导的抑制作用

InhibitionofBCellReceptorSignalingbyIbrutinibinPrimaryCNSLymphoma

概要：原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）携带有增强B细胞受体（BCR）信号转导的突变。伊布替尼是一种Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，作用于BCR信号转导，特别对具有改变BCR亚基CD79B和MYD88突变的淋巴瘤具有显著活性。我们进行了一项伊布替尼单药治疗继以伊布替尼+化疗药物联用的一项Ib期概念验证研究。在18例PCNSL患者中，其中94%患者的肿瘤显示随着伊布替尼单用而缩小，包括携带CD79B突变和/或MYD88突变的患者，86%可评价患者随着DA-TEDDi-R治疗达到完全缓解。观察到伊布替尼单用和DA-TEDDi-R联合用药均增加了曲霉病发生率。在小鼠模型中，发现曲霉病发生率增加与BTK依赖性真菌免疫有关。PCNSL高度依赖于BCR信号转导，伊布替尼似乎增强了化疗药物的疗效。

重要内容

伊布替尼可使94%原发性脑淋巴瘤患者的肿瘤体积缩小。

长期活化B细胞受体信号转导是原发性脑淋巴瘤的一个特征。

伊布替尼增加了烟曲霉菌感染机会。

TEDDi-R治疗对难治性原发性脑淋巴瘤产生持久缓解。

意义

此项研究提供了伊布替尼治疗原发性CNS淋巴瘤（PCNSL）的临床结果，结果表明，受到抑制的B细胞受体信号传导对多数肿瘤是致命的。药代动力学显示出脑脊液（CSF）中的伊布替尼临床有效浓度（这是脑内浓度的一个替代浓度）。将用于治疗侵袭性B细胞淋巴瘤所必需的多柔比星脂质体纳入PCNSL的治疗中，其药代动力学与肿瘤内达到的有效浓度相一致。在DA-TEDDi-R治疗方案中联用的这些药物使多数患者产生完全缓解。观察到侵入性烟曲霉随着伊布替尼治疗复发率较高。Btk基因敲除小鼠模型证实易于被真菌感染，可能因为巨噬细胞先天免疫监视受到抑制。

1前言

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的一种亚型，甲氨蝶呤基础治疗方案的治愈率低于40%，而且晚期易于复发。PCNSL肿瘤存在针对BCR亚基CD79B（CD79B）和Toll样受体衔接蛋白MYD88（MYD88）的突变。这些突变增强了活化B细胞（ABC）DLBCL的活化BCR长期信号转导，同时促进了细胞存活。结果表明PCNSL肿瘤可能同样对BCR信号转导成瘾。伊布替尼是一种Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，可阻断BCR信号下游的核因子kB（NF-kB）活化，并且对复发性/难治性ABCDLBCL表现出显著临床活性，特别是携带CD79B突变异构体的肿瘤，尤其是MYD88突变异构体（LP）。基于CD79B和/或MYD88LP在这些肿瘤中的突变频率较高。我们假设伊布替尼在PCNSL具有高度活性，依据为CD79B和/或MYD88LP在这些肿瘤中的突变频率较高。

2伊布替尼DA-TEDDI-R方案

伊布替尼与DNA-损伤药物之间产生超级叠加作用/协同作用，我们设计了DA-TEDDi-R方案，其中包括依托泊苷、阿糖胞苷和能透过CNS的多柔比星（Doxil）脂质体制剂（这种制剂不同于游离的多柔比星）。

图1：DA-TEDDi-R治疗方案。在DA-TEDDi-R（替莫唑胺、依托泊苷、脂质体多柔比星、地塞米松、伊布替尼和利妥昔单抗）第1疗程给药前，患者仅接受14天（窗口期，第-14天~第-1天）伊布替尼，同时在脑室内注射阿糖胞苷。IV，静脉；PO，口服；IT，鞘内注射；ICV，脑室内注射；ANC，嗜中性粒细胞绝对计数。

3临床特征和治疗

试验设计共入组18例患者，这些患者的年龄中位数是66岁（范围：49-87岁），体力状态评分为1分（范围：1-3分）（表1）。有5例患者是初治患者，而13例患者（72%）是复发患者（2例）或难治患者（11例），他们接受过的治疗方案的中位数为2（范围：1-6种）。7例患者（39%）和8例患者（44%）的国际结外淋巴瘤研究组（IELSG）风险组分别划分为2-3、4-5。

患者接受的伊布替尼剂量水平为mg（6）、mg（4）、mg（8）。18例患者接受伊布替尼的“窗口期”治疗，在此期间，有2例患者出现5级肺/CNS曲霉病。16例患者接受DA-TEDDi-R的74个疗程治疗。DA-TEDDi-R的显著毒性是血液学毒性和感染。53%疗程发生4级嗜中性粒细胞减少症，30%疗程发生4级血小板减少症，23%疗程发生发热性嗜中性粒细胞减少症。有9例患者发生肺感染，包括5例曲霉病、1例肺囊虫病、3例病因不明。其他感染包括2例CNS曲霉病，均累及肺部，还发生1例小肠结肠炎。除感染外，3级和4级非血液学毒性不常见。观察到掌足红肿疼痛（这是脂质体多柔比星的常见副作用），分别有8例患者、2例患者发生2级、3级毒性。总体而言，DA-TEDDi-R的剂量水平中位数为1（范围-3至4级），1级以下和1级以上，分别有16%疗程、46%疗程。

4临床结果

在伊布替尼窗口研究纳入的18例患者中，除1例患者外，其余患者（17/18；94%）病情均有减轻，83%（15/18；95%置信区间[CI]59%-96%）达到部分缓解。在这些患者中，对2例难治性患者的氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）进行标准化处理。在累及CSF的9例患者中，有2例患者（22%）的伊布替尼流式细胞结果呈阴性。与不接受类固醇预给药的患者（86%；6/7）相比，接受类固醇预给药患者对伊布替尼的缓解率相似（91%；10/11），结果表明剂量稳定的类固醇未能提高伊布替尼活性。

有16例患者开始接受DA-TEDDi-R治疗。有2例患者因为死亡未能评价缓解情况，发生于第2疗程再分期之前，死亡与治疗无关。在可评价的14例患者中，86%（12/14；95%CI57%-98%）患者达到完全缓解或未证实的完全缓解（CRu），有1例患者达到部分缓解，还有1例患者疾病进展。达到完全缓解患者的FDG-PET研究扫描结果呈阴性，在达到CRu的9例患者中，6例患者的FDG-PET研究扫描结果呈阴性。8例患者（57%；包括5例难治性患者）继续达到疾病无进展，随访期中位数为15.5个月（范围：8-27个月）。将复发性/难治性疾病的13例患者全部包括在内，根据Kaplan-Meier分析（从开始研究日至最后一个随访日）结果，无进展生存期中位数为15.3个月（95%CI:1.3个月~未定义），尽管未达到总生存期中位数，51.3%患者（95%CI:21.4%-74.9%）在1年时仍存活。在有复发性或难治性疾病患者中，6例患者出现进展和/或死亡。3例患者在达到CRu的、、天出现进展，有1例患者死亡。1例CRu患者在治疗期间死于败血症，1例部分缓解患者死于曲霉病，1例患者在DA-TEDDi-R治疗期间出现进展，然后死亡。

5讨论

伊布替尼单药在94%患者中表现出临床活性，其中83%患者达到部分缓解，结果与既往治疗或伊布替尼的剂量水平无关。当治疗难治性/复发性全身性ABCDLBCL时，我们观察到伊布替尼联合用药的缓解率显著高于伊布替尼单药治疗的缓解率37%（Wilson等人，）。在该研究中，值得注意的是代谢CD79B突变的肿瘤（特别是携带CD79B和MYD88LP突变的肿瘤）对伊布替尼表现出的缓解率显著升高，这表明携带这些突变的肿瘤可能对BCR信号转导高度成瘾。PCNSLDNA测序研究的荟萃分析显示56%、53%的肿瘤分别携带有CD79BITAM突变、MYD88LP突变，四分之三病例发生一次或两次遗传学事件。此外，PCNSL患者同时携带CD79BITAM和MYD88LP的突变频率比全身性ABCDLBCL患者高3倍以上（Ngo等人，）。增强BCR信号转导的PCNSL遗传突变的富集可能部分地解释了其对伊布替尼表现的高缓解率。

图2.伊布替尼和DA-TEDDi-R治疗的临床结果

(A)在DA-TEDDi-R开始前第-14天至第-1天的窗口期内，接受伊布替尼单用的肿瘤可评价受试者病灶乘积相对基线最大变化的瀑布图（n=18）。采用肿瘤缩小的定量估计法，评估有CSF和脑内病变的2例患者（星号）。

(B)PCNSL患者1在接受伊布替尼单药治疗前后的代表性脑核磁（MRI）图像。箭头显示PCNSL肿瘤所在位置。

(C)根据国际PCNSL小组缓解标准，在DA-TEDDi-R治疗期间（n=16）得到的最佳总缓解率和达到CR/CRu缓解的比例。FDG-PET结果为阴性的患者比例。

(D)研究中全部患者的治疗持续时间与缓解率泳道图（n=18）。以初治、复发、难治显示既往治疗史。复发患者在接受既往治疗达到完全缓解后再次复发，难治性患者对既往化疗没有缓解。

CR，完全缓解；CRu，未证实的完全缓解；PR，部分缓解；PD，疾病进展；SD，疾病稳定；NE，不能评价；FDG-PET，氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描。

图4.CD79B突变和MYD88突变

(A)已发表的6项PCNSL（与全身性ABCDLBCL相比）研究的CD79BITAM突变与MYD88LP突变荟萃分析结果

DA-TEDDi-R最常见的严重毒性是血液学毒性，有1例患者死于嗜中性粒细胞减少性败血症。53%疗程发生4级嗜中性粒细胞减少症（这也是剂量调整方案的目的）。此外，这些患者多数是老年人，曾接受过可能促成骨髓抑制的多种方案。PPE是最常见的非血液系统毒性，将在随后研究中进一步评估。伊布替尼破坏了真菌免疫监视功能，与地塞米松和/或化疗联合用药可能加剧这种破坏作用。事实上，我们发现，在肺曲霉病治疗期间，Btk-/-小鼠的死亡率较高，此结果证实BTK在真菌先天免疫监视中起作用。

6结论

DA-TEDDi-R治疗难治性患者后表现的伊布替尼高缓解率及持久缓解表明，这种方案可能显著改善了PCNSL的结局。这种方案的进一步开发将评价伏立康唑对曲霉病的预防作用，已证明伏立康唑能有效预防器官移植患者在接受免疫抑制剂治疗期间发生的曲霉病（Fishman,）。需要剂量递增研究探讨伏立康唑与伊布替尼、脂质体多柔比星间的预测药代动力学相互作用。尽管有必要进一步开展研究确定伊布替尼的曲霉病伊布替尼风险（尤其是类固醇治疗患者），但临床医生应意识到这种潜在并发症。

参考文献：

LionakisMS,DunleavyK,RoschewskiM,etal.InhibitionofBCellReceptorSignalingbyIbrutinibinPrimaryCNSLymphoma[J].CancerCell,,31(6):-.