作者：吴小亮梁文华张荣欣

一、PD-1抗体

（一）

纳武利尤单抗

纳武利尤单抗（nivolumab）是一种抑制PD-1受体的人源化IgG4型单克隆抗体。一项Ⅰ期剂量范围扩展的队列研究表明纳武利尤单抗在曾接受过治疗的NSCLC患者中具有良好的疗效及安全性（Topalianetal.，）。1年生存率为42%，2年生存率为24%，中位OS为9.9个月，ORR为17.1%，展现了非常好的应用前景，也正式揭开了肺癌免疫治疗的序幕。

1

二线治疗

（1）CheckMate-研究：

CheckMate-是一项随机、开放、国际多中心Ⅲ期临床研究，主要入组人群为一线化疗失败后的晚期肺鳞状细胞癌患者（Brahmeretal.，）。例患者被随机分配至多西他赛组（n=，75mg/m2，3周为一疗程）或纳武利尤单抗组（n=，3mg/kg，每2周为一疗程），直至疾病进展或不能耐受毒性反应。主要研究终点为OS，次要研究终点包括ORR、PFS及不同PD-L1表达水平的疗效和安全性。结果显示，与标准二线化疗多西他赛相比，纳武利尤单抗可显著延长晚期肺鳞状细胞癌患者的OS（9.2个月vs6.0个月，P＜0.），可降低41%的死亡风险（HR=0.59，95%CI，0.44～0.79）。纳武利尤单抗组的1年生存率也优于多西他赛，分别为42%和24%。在ORR和PFS方面，纳武利尤单抗组也显著优于多西他赛组（ORR：20%vs9%，P=0.）（PFS：3.5个月vs2.8个月，P＜0.）。

生物标志物分析显示，PD-L1表达既非疗效预测的标志物也非预后的生物标志物，即无论PD-L1表达与否，晚期肺鳞状细胞癌患者均可从纳武利尤单抗二线治疗中获益。在安全性方面，纳武利尤单抗组的免疫相关性不良事件（irAE）发生率为58%，其中7%为3～4级irAE，没有5级的不良事件发生；多西他赛组的AE发生率为86%，其中55%为3～4级AE，2%为5级的AE。纳武利尤单抗组最常见的治疗相关的不良事件包括腹泻（8%）、甲状腺功能减退（4%）、肺炎（5%）。

（2）CheckMate-研究：

CheckMate-也是一项随机、开放、国际多中心Ⅲ期临床研究，与CheckMate-设计类似，但CheckMate-入组人群为一线含铂化疗失败的晚期肺腺癌患者（Borghaeietal.，）。在CheckMate-中，例晚期肺腺癌患者被随机分为接受多西他赛化疗组（n=）或纳武利尤单抗组（n=）。该研究同样达到了主要的研究终点：与多西他赛相比，纳武利尤单抗显著延长了患者的OS（12.2个月vs9.4个月；HR=0.73，95%CI，0.59～0.89；P=0.5）。纳武利尤单抗组的1年生存率达到51%，而多西他赛组仅为39%。纳武利尤单抗在有效率方面同样优于多西他赛（ORR：19%vs12%，P=0.）。虽然纳武利尤单抗组的PFS为2.3个月，并不优于多西他赛组的4.2个月（HR=0.92，95%CI，0.77~1.11，P=0.），但纳武利尤单抗组的1年PFS率仍然优于多西他赛组（19%vs8%）。

在生物标志物方面，在PD-L1≥1%、PD-L1≥5%、PD-L1≥10%的人群中，纳武利尤单抗的疗效（ORR、PFS、OS）均优于多西他赛。安全性显示，无论是总体的不良事件发生率（69%vs88%）还是3级以上的不良事件发生率（10%vs54%），纳武利尤单抗均优于多西他赛。基于CheckMate-/CheckMate-这两项研究，美国FDA分别于年3月与10月批准纳武利尤单抗用于一线含铂化疗失败的晚期肺鳞状细胞癌和肺腺癌的二线治疗。

随后研究者将CheckMate-/进行汇总分析，随着随访时间的延长，纳武利尤单抗取得了对化疗组持续的优势（Hornetal.，2；Vokesetal.，）。在肺鳞癌患者中，纳武利尤单抗组的2年生存率为23%，而化疗组则为8%；在肺腺癌患者中，纳武利尤单抗组的2年生存率为29%，而化疗组则为16%（Hornetal.，2）。纳武利尤单抗组的3年生存率同样优于化疗组（17%vs8%）。而3年汇总分析还提示纳武利尤单抗较化疗可显著改善基线合并肝转移的患者的生存率（3年生存率：8%vs2%；HR=0.68，95%CI，0.50～0.91）（Vokesetal.，）。

在年的世界肺癌大会（WorldConferenceonLungCancer，WCLC）上，研究者进一步报道了两项研究的5年汇总分析结果。结果显示，纳武利尤单抗显示了长期获益的优势，与多西他赛相比，5年生存率分别为13.4%与2.6%，5年无进展生存率分别为8.0%与0%。另外，在长期持续应答方面，纳武利尤单抗也显现优势，存在应答的患者中32.2%在5年时仍持续应答，而多西他赛组则为0%。长期应用纳武利尤单抗治疗中未发现新的治疗相关不良反应。

（3）CheckMate-研究：

CheckMate-是一项多中心、随机Ⅲ期研究，旨在比较纳武利尤单抗与多西他赛二线治疗EGFR和ALK阴性的晚期NSCLC患者的疗效与安全性（Wuetal.，）。该研究入组人群主要为中国患者（n=，俄罗斯患者45例，新加坡患者8例），按2∶1比例随机分配接受纳武利尤单抗（n=）或多西他赛（n=）治疗。主要研究终点为OS，次要终点包括ORR、PFS、至治疗失败时间（TTF）、各亚组疗效、安全性，以及通过肺癌症状量表评估的疾病相关症状恶化率。

与全球的CheckMate-/研究结果一致，CheckMate-同样证实了纳武利尤单抗在中国人群中的有效性与安全性。与多西他赛相比，纳武利尤单抗可降低32%的死亡风险（12.0个月vs9.6个月；HR=0.68，95%CI，0.52～0.90；P=0.）。纳武利尤单抗同样可显著提高总体ORR（17%vs4%）。安全性方面，纳武利尤单抗组治疗相关的3/4级不良事件发生率为11%，而多西他赛组为52%。纳武利尤单抗组因3/4级治疗相关不良事件导致停药的患者比例为3%，同样低于多西他赛组的5%。基于CheckMate-的优异结果，中国国家药品监督管理局（NMPA）也于年6月批准纳武利尤单抗用于二线治疗EGFR和ALK阴性的晚期NSCLC患者。

2

一线治疗

（1）CheckMate-研究：

CheckMate-是一项开放、随机的Ⅲ期研究，主要是比较一线使用纳武利尤单抗单药与含铂双药标准化疗方案在PD-L1阳性（PD-L1≥1%）的晚期NSCLC患者中的疗效与安全性（Carboneetal.，2）。患者被随机分配至纳武利尤单抗组3mg/kg（每2周一次）和标准化疗组（每3周一次），直至疾病进展、毒性不可耐受或完成6个给药周期。研究的主要终点是PD-L1表达≥5%的患者的PFS。

研究未达到主要研究终点，结果显示在PD-L1表达≥5%的患者中，纳武利尤单抗和含铂双药标准化疗相比，中位PFS分别为4.2个月和5.9个月（HR=1.15，95%CI，0.91～1.45），总生存期为14.4个月vs13.2个月（HR=1.02，95%CI，0.80～1.30）。纳武利尤单抗的安全性与既往研究一致，治疗相关不良事件及3/4级不良事件的发生率在纳武利尤单抗组分别为71%和18%，而化疗组则为92%和51%。

CheckMate-研究在一线治疗的折戟沉沙提示PD-L1表达并不是一个很好的疗效预测标记物，因此，研究者进一步探索性分析肿瘤突变负荷（TMB）与纳武利尤单抗疗效的关系。TMB按照肿瘤错义突变的总数计算，即定义为以标准化匹配的肿瘤样本且排除任何遗传性变异突变。在总共随机入组的例患者中，排除样本数量或质量不足、缺乏知情同意或内部质控标准等，共计（59%）例患者可用于TMB分析。将TMB结果采用三分法均分为三组，突变数0～＜为低TMB组；～为中TMB组；≥为高TMB组。结果显示：在高TMB组中，纳武利尤单抗组的ORR（47%vs28%）与PFS（9.7个月vs5.8个月；HR=0.62，95%CI，0.38～1.00）均显著优于化疗组，提示TMB可以作为纳武利尤单抗的疗效预测标记物，但需要前瞻性临床研究进一步验证。

上述多项研究显示PD-1抑制剂单药在晚期肺癌的非选择人群中有效率仅在20%左右，目前联合治疗已经成为免疫治疗的主要趋势。临床前数据显示CTLA-4和PD-1双重阻断可显著增强抗肿瘤免疫应答。CheckMate-初步探索了纳武利尤单抗联用伊匹木单抗在晚期NSCLC中的疗效与安全性（Hellmannetal.，2）。例晚期NSCLC患者随机分入四个联合治疗组。A组：两个药物的剂量均为1mg/kg（每3周，n=31）；B组：纳武利尤单抗1mg/kg（每2周），伊匹木单抗1mg/kg（每6周，n=40）；C组：纳武利尤单抗3mg/kg（每2周），伊匹木单抗1mg/kg（每12周，n=38）；D组：纳武利尤单抗3mg/kg（每2周），伊匹木单抗1mg/kg（每6周，n=39）。其中C组和D组的ORR分别达到了47%和38%，PFS分别为8.1个月和3.9个月。C组和D组3级以上irAE发生率分别为37%和33%，其中发生率最高的irAE包括脂肪酶升高、肺炎、肾上腺功能不全、结肠炎。

研究初步证实了双重免疫检查点抑制剂联合治疗在晚期NSCLC中的疗效与安全性，而紧随其后的CheckMate-研究进一步评估了双重免疫检查点抑制剂联合治疗在晚期NSCLC一线治疗中的疗效。

（2）CheckMate-研究：

CheckMate-是一项开放性、多中心Ⅲ期临床研究，评估了基于纳武利尤单抗的联合治疗方案（联合伊匹木单抗或化疗）与含铂双药化疗用于晚期NSCLC患者一线治疗的疗效和安全性。该研究共分为下列3个部分。

①1a部分：在PD-L1阳性（≥1%）的患者中，患者随机分配至含铂双药化疗组、纳武利尤单抗单药组（3mg/kg，每2周）、纳武利尤单抗（3mg/kg，每2周）联合伊匹木单抗组（1mg/kg，每6周）；

②1b部分：在PD-L1阴性的患者中，患者随机分配至含铂双药化疗组、纳武利尤单抗（3mg/kg，每2周）联合化疗组、纳武利尤单抗（3mg/kg，每2周）联合伊匹木单抗组（1mg/kg，每6周）；

③第2部分：在不考虑PD-L1或TMB状态的患者中比较纳武利尤单抗联合化疗与化疗的疗效。其中，第一部分的主要研究终点为（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组vs化疗组）在高TMB人群（≥10个突变/Mb，无论PD-L1表达状态如何）中的PFS；在PD-L1阳性患者中的OS。

结果显示：在总体人群中，联合组的PFS为4.9个月，化疗组的PFS为5.5个月，未见统计学差异。但进一步的生物标记分析提示，在高TMB人群中，联合组的PFS为7.2个月，显著优于化疗组（5.5个月；HR=0.58，95%CI，0.41～0.81；P＜0.）（Hellmannetal.，）。同时联合组的ORR也优于化疗组（45.3%vs26.9%）。

无论PD-L1状态如何，高TMB人群均可从联合治疗中获益：PD-L1阳性患者中，1年PFS率（42%vs16%；HR=0.62，95%CI，0.44～0.88）；PD-L1阴性患者中，1年PFS率（45%vs8%；HR=0.48，95%CI，0.27～0.85）。同时，无论是在鳞癌患者还是非鳞癌患者，联合组均优于化疗组。

在年的ESMO会议上进一步公布了第一部分的OS的最终结果，同样达到了主要研究终点。在PD-L1阳性患者中，与化疗相比，联合治疗显著延长了患者的中位OS（17.1个月vs14.9个月；HR=0.79，95%CI，0.65～0.96；P=0.），也同样可延长PD-L1阴性患者的总OS（17.2个月vs12.2个月；HR=0.62，95%CI，0.48～0.78）（Hellmannetal.，）。在安全性方面，治疗相关不良事件在联合组和化疗组的发生率分别为77%和82%。CheckMate-显示在高TMB人群中，双免疫治疗的联合方案可显著改善患者的ORR及OS，并且可显著延长患者的总体OS，为晚期NSCLC患者一线治疗提供了新选择。

3

新辅助/辅助治疗

随着免疫治疗在晚期肺癌患者中取得巨大的成果，研究者越来越多地考虑：将免疫治疗用于早期患者是否可以为患者带来更大的获益？术前肿瘤负荷较大，将免疫治疗用于新辅助治疗阶段是否有助于肿瘤的完全切除？肿瘤的免疫逃逸在肿瘤的早期即可发生（Lavinetal.，2），将免疫治疗用于新辅助治疗阶段，是否可以延缓疾病复发，提高患者的远期生存率？

年《新英格兰医学杂志》报道了一项小样本的研究，研究共纳入21例患者，其中Ⅰ期患者4例，Ⅱ期患者10例，Ⅲ期患者7例。经过2周期的纳武利尤单抗治疗（3mg/kg）后，2例患者取得PR，18例患者取得疾病稳定（SD），1例患者发生疾病进展(PD)（Fordeetal.，）。在20例接受手术治疗的患者中，8例患者取得了疾病的降期。值得注意的是，在手术切除的患者中，有9例患者（45%）取得了病理显著缓解（即新辅助治疗后经手术切除肿瘤，显微镜下观察残余的肿瘤细胞比例≤10%）。在取得病理显著缓解的术后标本中观察到大量的淋巴细胞和巨噬细胞的浸润，同时伴有肿瘤细胞的坏死及纤维组织的修复。

进一步分析发现无论PD-L1表达与否，患者均有可能取得病理显著缓解。研究人员进一步对治疗前有足够肿瘤样本进行全外显子测序的患者（12例）进行了分析，发现发生病理显著缓解的患者TMB显著高于无病理学显著缓解的患者[（±55）vs（74±60），P=0.01]。在经过中位12个月随访后，接受手术治疗的20例患者中，16例患者仍然存活且无复发，18个月无复发生存率73%。尽管这项纳武利尤单抗新辅助治疗存在诸多缺陷，如样本量很小、缺乏对照组，但为免疫治疗在新辅助治疗中的探索揭开了帷幕。

年ASCO上报道的NEOSTAR研究进一步评估了纳武利尤单抗单药与纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为新辅助治疗在可切除的NSCLC患者中的疗效。结果显示，无论在总人群，还是手术切除组中，联合组患者的疗效优于单药组（总人群中病理显著缓解+完全缓解率为25%，其中单药组为17%，联合组为33%；在手术切除组，病理显著缓解+完全缓解率为30%，联合组为44%，明显优于单药组的19%）。亚组分析发现，PD-L1表达越高，获益越多。

NADIM研究是首个在Ⅲ期NSCLC患者中探究免疫联合化疗新辅助疗效的多中心临床研究，主要评估纳武利尤单抗联合紫杉醇+卡铂作为新辅助治疗在可切除Ⅲ-N2期NSCLC患者中的疗效和安全性。研究共入组了46例患者，其中41例患者经新辅助治疗后最终接受了手术治疗，35例患者（85.3%）达到了病理显著缓解，其中25例患者（71.4%）取得了完全病理缓解，展现了非常好的应用前景。

目前有多项Ⅲ期研究同时在评估免疫治疗在新辅助（Keynote-、CheckMate-、IMpower）及辅助治疗（PEARLS、BR31、ANVIL、IMpower）中的疗效，有望在将来建立新的治疗标准，显著改善早期肺癌患者的预后。

（二）

帕博利珠单抗

帕博利珠单抗（pembrolizumab）是一种拮抗PD-1的人源性IgG4-κ同型性抗体，可通过T细胞阻断PD-1受体的负性免疫调节信号，能够抑制PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，使免疫逃逸的肿瘤细胞重新被T细胞识别，从而发挥抗肿瘤作用。

1

二线治疗

Keynote-是一项大型的Ⅰ期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗在晚期肿瘤患者中的疗效与安全性，其中就包括晚期NSCLC患者（Garonetal.，）。研究共入组例晚期NSCLC患者（剂量为2mg/kg或10mg/kg，每3周一次或10mg/kg，每2周一次）。结果显示：在总体人群中，ORR为19.4%，中位PFS为3.7个月，中位OS为12.0个月。进一步的生物标志物分析结果显示：在PD-L1强阳性患者（PD-L1≥50%），ORR为45.2%，中位PFS为6.3个月（初治患者中位PFS12.5个月，经治患者为6.1个月），中位OS未达到。帕博利珠单抗所致的常见不良反应包括疲惫、瘙痒和食欲下降，且不会因用药剂量和方案不同而具有明显差异。

基于该研究的结果，年10月，美国FDA批准帕博利珠单抗用于PD-L1阳性且接受含铂化疗、EGFR/ALK靶向治疗失败的晚期NSCLC患者。在年ASCO进一步更新了Keynote-的5年生存随访数据（Garonetal.，）。初治患者的5年生存率为23.2%，经治患者的5年生存率为15.5%。值得注意的是，在PD-L1高表达患者（PD-L1≥50%），初治患者的5年生存率为29.6%，经治患者的5年生存率为25.0%。另外，初治患者中的ORR为41.6%（95%CI，31.9%～51.8%），经治患者的ORR为22.9%（95%CI，19.1%～27.1%）。在60例接受帕博利珠单抗治疗2年或2年以上的患者中，初治患者的5年生存率为78.6%，经治患者的5年生存率为75.8%。在安全性方面，治疗相关的不良事件发生率为71%，而3级以上的治疗相关的不良事件发生率为13%，最常见的免疫相关不良事件包括甲状腺功能减退、肺炎。

Keynote-研究则进一步评估了帕博利珠单抗作为二线治疗在PD-L1阳性（PD-L1≥1%）晚期NSCLC患者中的疗效与安全性（Herbstetal.，）。例患者按1∶1∶1随机分别给予FDA批准的标准剂量（2mg/kg）帕博利珠单抗、高剂量（10mg/kg）帕博利珠单抗或（75mg/m2）多西他赛，所有方案均为每3周一次。结果显示：在PD-L1阳性患者中，与多西他赛相比，高剂量组帕博利珠单抗（12.7个月vs8.5个月；HR=0.61，95%CI，0.49～0.75；P＜0.0）和低剂量组（10.4个月vs8.5个月；HR=0.71，95%CI，0.58～0.88；P=0.）均可改善患者总体OS。

对于PD-L1高表达（≥50%）的患者，与多西他赛相比，帕博利珠单抗可以更好地改善OS和PFS，且这种获益趋势更明显，更进一步证实了PD-L1作为生物标志物可以很好地选择帕博利珠单抗的临床获益人群。安全性方面，帕博利珠单抗组和多西他赛组3～5级治疗相关不良事件发生率分别为13%（2mg/kg）、16%（10mg/kg）和35%，其中帕博利珠单抗2mg/kg剂量组5级不良事件发生3例，帕博利珠单抗10mg/kg剂量组发生3例，化疗组发生5例，显示了比化疗更优异的耐受性。

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一线治疗

（1）Keynote-研究：

基于Keynote-中帕博利珠单抗在PD-L1高表达（PD-L1≥50%）患者中的优异表现，Keynote-研究进一步评估了在PD-L1高表达的晚期NSCLC患者中（排除EGFR突变及ALK融合基因阳性的患者），帕博利珠单抗单药治疗（mg固定剂量，每3周一次）与研究者选择的标准含铂双药化疗方案的疗效与安全性（Recketal.，）。研究的主要研究终点为PFS，次要研究终点包括ORR、OS及安全性。

结果一经公布就引起了轰动，在PD-L1高表达患者中，帕博利珠单抗单药在PFS（10.3个月vs6.0个月；HR=0.50，95%CI，0.37～0.68；P＜0.0）及ORR（44.8%vs27.8%）方面均较标准一线化疗取得了优势。在6个月的总生存率方面，帕博利珠单抗也优于化疗（80.2%vs72.4%；HR=0.60，95%CI，0.41～0.89；P=0.）。帕博利珠单抗在安全性方面也显示了优势，两组治疗相关不良事件发生率分别为73.4%和90%，其中3级以上不良事件发生率分别为26.6%和53.3%。基于Keynote-的结果，年10月FDA批准帕博利珠单抗用于一线治疗PD-L1高表达的转移性NSCLC。

（2）Keynote-研究：

Keynote-是一项大型、开放的Ⅲ期临床研究，进一步评估了帕博利珠单抗在更大的扩展人群中，即PD-L1≥1%的晚期NSCLC中（排除EGFR突变及ALK融合基因阳性的患者）对比一线含铂化疗的疗效（Moketal.，）。例患者随机分配至帕博利珠单抗组（n=）和含铂双药化疗组（n=）。

结果显示：在PD-L1高表达患者中（PD-L1≥50%），与化疗相比，帕博利珠单抗显著延长了患者的中位OS，两组中位OS分别为20.0个月和12.2个月（HR=0.69，95%CI，0.56～0.85；P=0.）；在PD-L1≥20%的人群中，帕博利珠单抗也优于化疗，两组中位OS分别为17.7个月和13.0个月（HR=0.77，95%CI，0.64～0.92；P=0.）；在PD-L1≥1%的人群中，帕博利珠单抗和化疗组的中位OS分别为16.7个月和12.1个月（HR=0.81，95%CI，0.71～0.93；P=0.8）。在PD-L1TPS≥50%、TPS≥20%、TPS≥1%三个亚组中帕博利珠单抗和化疗组的预计24个月生存率分别为45%vs30%，41%vs30%，39%vs28%。

但值得注意的是，在探索性亚组分析中，PD-L1TPS1%～49%群体的帕博利珠单抗和化疗组的中位OS分别为13.4个月和12.1个月（HR=0.92，95%CI，0.77～1.11；P=0.8）。在PFS方面，TPS≥50%、TPS≥20%、TPS≥1%三个亚组中帕博利珠单抗组和化疗组的中位PFS分别为7.1个月vs6.4个月，6.2个月vs6.6个月和5.4个月vs6.5个月。在PD-L1TPS≥50%、TPS≥20%、TPS≥1%的患者中，帕博利珠单抗组的ORR分别为39%、33%和27%，而化疗组的ORR分别为32%、29%和27%。

3级以上治疗相关不良事件发生率在帕博利珠单抗组为18%（/），在化疗组为41%（/）。两组中治疗相关不良事件分别导致13例（2%）和14例（2%）患者死亡，以及57例（9%）和58例（9%）患者停止治疗。帕博利珠单抗组最常见的治疗相关不良事件为甲状腺功能减退症（69/，11%），而化疗组为贫血（/，37%）。

与Keynote-24研究结果一致的是PD-L1≥50%的患者从帕博利珠单抗治疗中获益更为明显，而在PD-L1TPS1%～49%表达亚组生存获益并不显著，很明显，整体人群的生存获益是由PD-L1高表达组驱动的。

（3）Keynote-研究：

经细胞毒化疗药物杀灭的肿瘤细胞可引起免疫原性死亡，可能使免疫系统暴露于高水平的肿瘤细胞抗原之中，PD-1/PD-L1抑制剂激活了肿瘤特异性T细胞免疫，进而引起更多持续性免疫应答，因此免疫检查点抑制剂联合化疗可能产生协同抗肿瘤作用。

Keynote-是一项开放性的随机Ⅱ期研究，比较了帕博利珠单抗联合化疗对比单独化疗在晚期非鳞NSCLC患者中的疗效与安全性（Langeretal.，）。例无EGFR敏感突变或ALK融合基因的晚期NSCLC患者随机分配至帕博利珠单抗联合化疗组（n=60，帕博利珠单抗mg联合培美曲塞及卡铂）或单独化疗组（n=63，培美曲塞及卡铂）。研究的主要研究终点是ORR，次要终点包括PFS、OS、安全性和不同PD-L1状态下患者的结局。

中位随访时间10.6个月，联合组和单独化疗组的ORR分别为55%和29%（P=0.6），联合组患者的中位PFS显著长于化疗组（13个月vs8.9个月；HR=0.53，95%CI，0.31～0.91；P=0.01）。联合组达到6个月无进展生存率为77%，而单独化疗组则为63%。

最常见的不良反应包括疲劳（帕博利珠单抗组和化疗组分别为64%vs40%）、恶心（58%vs44%）和贫血（32%vs53%）。3级以上治疗相关不良事件发生率在联合组更高（39%vs26%），但因为不良事件停药的比例两组相似（10%vs13%），不良事件相关死亡的比例两组也接近（2%vs3%）。联合组有1例患者死于败血症，化疗组有1例患者死于败血症和全血细胞减少。

（4）Keynote-研究：

Ⅱ期的研究数据提示帕博利珠单抗联合化疗为一线晚期NSCLC带来获益，但仍需要Ⅲ期研究的进一步确认，而随后发布的两项Ⅲ期研究Keynote-和Keynote-分别评价了帕博利珠单抗联合培美曲塞/铂类一线治疗肺腺癌以及帕博利珠单抗联合紫杉醇/铂类一线治疗肺鳞癌的疗效。这两项研究的最终结果为免疫治疗联合标准化疗作为晚期NSCLC一线治疗奠定了基础。

Keynote-是一项国际多中心、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，旨在比较在以培美曲塞+铂类为基准化疗方案的基础上，联合帕博利珠单抗在非鳞NSCLC患者中的疗效和安全性（Gandhietal.，）。这项研究并未对患者的PD-L1状态作要求，但同样需要排除EGFR敏感突变或ALK融合基因。研究纳入例患者并按2∶1的比例随机分配至联合治疗组（n=，帕博利珠单抗mg联合培美曲塞及铂类，4个周期后进入帕博利珠单抗和培美曲塞的维持治疗阶段，最多35个周期）和单独化疗组（n=，安慰剂联合培美曲塞及铂类）。主要研究终点为PFS及OS，次要研究终点包括ORR、缓解时间及安全性。

结果显示：与安慰剂组相比，联合组可显著延长患者的OS（未达到vs11.3个月；HR=0.49，95%CI，0.38～0.64；P＜0.），PFS也得到了改善（8.8个月vs4.9个月；HR=0.52，95%CI，0.43～0.64；P＜0.），联合组的ORR同样优于安慰剂组（47.6%vs18.9%）。

进一步的亚组分析显示，无论PD-L1表达水平如何，联合组的PFS及OS均优于安慰剂组。联合组与安慰剂组发生3级以上不良事件的患者分别为67.2%和65.8%。两组因不良事件导致的任何治疗终止的发生率分别为27.7%（联合组）和14.9%（安慰剂组），导致的死亡分别为6.7%（联合组）和5.9%（安慰剂组）。基于Keynote-的结果，年3月NMPA正式批准帕博利珠单抗联合化疗用于非鳞NSCLC的一线治疗。

（5）Keynote-研究：

Keynote-研究则评估了帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇或白蛋白紫杉醇化疗一线治疗晚期肺鳞癌的疗效与安全性（Paz-Aresetal.，）。研究纳入例符合入组标准的患者并按1∶1比例随机分配接受帕博利珠单（mg）或安慰剂治疗，每3周一次，连用35个周期，联合4个周期的卡铂和研究者选择的紫杉醇或白蛋白紫杉醇。主要研究终点为OS和PFS，次要研究终点为ORR。

结果显示，无论患者选择紫杉醇卡铂还是白蛋白紫杉醇卡铂，帕博利珠单抗联合化疗均可改善患者的OS。联合组和安慰剂组的中位OS分别为15.9个月和11.3个月（HR=0.64，95%CI，0.49～0.85；P＜0.），1年总生存率为65.2%和48.3%。在不同的PD-L1表达亚组，也包括PD-L1阴性患者中，均观察到了患者的临床获益。联合组也改善了患者的中位PFS（6.4个月vs4.8个月；HR=0.56，95%CI，0.45～0.70；P＜0.）及提高了ORR（57.9%vs38.4%）。在安全性方面，3级以上不良事件发生率在联合组和安慰剂组分别为69.8%和68.2%，导致任何一种治疗方案停药的发生率分别为23.4%和11.8%，导致死亡的发生率分别为8.3%和6.4%。

基于Keynote-的结果，FDA于年10月批准帕博利珠单抗与卡铂和紫杉醇联用，作为一线疗法治疗转移性鳞状NSCLC，而且不需考虑肿瘤组织的PD-L1表达水平。

（三）

卡瑞利珠单抗

1

二线治疗

卡瑞利珠单抗（camrelizumab）是人源化抗PD-1的IgG4抗体，动物模型研究表明，卡瑞利珠单抗联合低剂量阿帕替尼治疗NSCLC，可诱导肿瘤内异常血管正常化，重塑肿瘤免疫抑制性的微环境，二者可产生协同抗肿瘤效应。

在此前期工作基础下，国内周彩存教授团队开展了一项多中心的Ⅰ期临床研究，探索卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗EGFR和ALK野生型晚期非鳞NSCLC患者的有效性和安全性。该Ⅰ期研究探索了不同剂量阿帕替尼（mg/d、mg/d）联合卡瑞利珠单抗（mg，每2周）用于既往接受过二线及以上化疗的晚期非鳞NSCLC患者的有效性和安全性。研究结果表明，患者ORR达30.8%，疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）达94.1%，中位PFS为5.9个月。

研究还进行了生物标志物分析，通过对83例患者进行bTMB检测发现，高bTMB患者ORR达52.6%，PFS达7.8个月。在安全性方面，常见的治疗相关不良事件主要为高血压、手足综合征、蛋白尿等。该研究结果提示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗非鳞NSCLC显示出良好的抗肿瘤效果，目前Ⅱ期研究正在进行中。

2

一线治疗

SHR--Ⅲ-研究是一项开放、随机、多中心Ⅲ期临床研究，旨在比较卡瑞利珠单抗联合标准化疗（培美曲塞和卡铂）对比单独化疗作为一线治疗在EGFR/ALK阴性的晚期非鳞NSCLC患者中的疗效与安全性。主要研究终点为PFS，次要研究终点包括ORR、DCR、缓解持续时间（DOR）及OS。

结果显示，与单纯化疗相比，卡瑞利珠单抗联合化疗能显著延长患者中位PFS，分别为11.3个月和8.3个月（HR=0.61，95%CI，0.46～0.80；P=0.0）。另外，卡瑞利珠单抗联合化疗组的ORR（60.0%vs39.1%）、DCR（87.3%vs74.4%）、中位DOR（17.6个月vs9.9个月）和中位OS（未达到vs20.9个月）也都显著优于单纯化疗组。

在安全性上，卡瑞利珠单抗联合化疗组3/4级治疗相关不良事件的发生率为66.3%，单纯化疗组为45.9%。此外，治疗相关不良事件导致的死亡在卡瑞利珠单抗联合化疗组发生5例（2.4%），而单纯化疗组则为4例（1.9%）。基于上述研究，卡瑞利珠单抗联合化疗有望成为EGFR或ALK驱动基因阴性的晚期非鳞NSCLC患者一线治疗的新选择。

（四）

替雷利珠单抗

替雷利珠单抗（tislelizumab，BGB-A）是人源化的抗PD-1的IgG4单克隆抗体，目前在肺癌领域开展了多项Ⅱ/Ⅲ期临床试验。

RATIONALE研究（NCT）是一项Ⅱ期多队列研究，旨在评价替雷利珠单抗联合含铂化疗方案一线治疗中国晚期肺癌患者的临床疗效及安全性。4个队列分别针对不同的病理类型或治疗方案：非鳞状NSCLC队列（n=16），替雷利珠单抗+培美曲塞+顺铂/卡铂；鳞状NSCLC队列A（n=15），替雷利珠单抗+紫杉醇+顺铂/卡铂；鳞状NSCLC队列B（n=6），替雷利珠单抗+吉西他滨+顺铂/卡铂；小细胞肺癌队列（n=17），替雷利珠单抗+依托泊苷+顺铂/卡铂。主要研究终点是ORR，次要研究终点是PFS。

截至年6月，中位随访时间15.3个月（95%CI，12.52～16.92个月）。结果显示，非鳞状NSCLC队列ORR为44%（95%CI，19.8%～70.1%），DCR为94%（95%CI，69.8%～99.8%），mPFS为9个月（95%CI，4.27%至NE）。鳞状NSCLC队列A和队列B患者的ORR分别达到80%（95%CI，51.9%～95.7%）和67%（95%CI，22.3%～95.7%），DCR分别达到93%（95%CI，68.1%～99.8%）和83%（95%CI，35.9%～99.6%）；队列AmPFS为7个月（95%CI，5.52个月至NE），队列B的mPFS尚未成熟。NSCLC3个队列的OS数据均尚未成熟。常见的急性AE包括贫血(79.6%，n=43)和白细胞计数下降（74.1%，n=40）。

该项研究结果为替雷利珠单抗开展晚期NSCLC一线治疗的Ⅲ期临床研究RATIONALE和RATIONALE奠定了良好的基础（Wangetal.,）。

年ASCO大会公布了RATIONALE研究（NCT）的结果，这是一项随机、开放、多中心Ⅲ期临床研究，旨在评价替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇及卡铂用于既往未接受治疗的局部晚期或转移性鳞状NSCLC患者的有效性和安全性。研究共纳入例患者并按1∶1∶1比例随机分配至A、B、C三组接受治疗：A组，替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂（n=）；B组，替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂（n=）；C组，紫杉醇+卡铂（n=）。主要研究终点为IRC评估的PFS，次要研究终点为由IRC评估的OS、ORR、DOR、安全性等。

研究结果显示：A组、B组、C组mPFS分别为7.6个月（HR=0.52；95%CI，6.0～9.8个月；P=0.0）、7.6个月（HR=0.48；95%CI，5.8～11.0个月；P＜0.0）、5.5个月（95%CI，4.2～5.7个月；P＜0.0）。A组、B组、C组ORR分别为72.5%（95%CI，63.6%～80.3%）、74.8%（95%CI，66.0%～82.3%）、49.6%（95%CI，40.4%～58.8%）。A组、B组、C组mDOR分别为8.2个月（95%CI，5.0个月至NE）、8.6个月（95%CI，6.3个月至NE）、4.2个月（95%CI，2.8～4.9个月）。中位OS尚未达到。A组、B组、C组严重不良反应发生率分别为37.5%、38.9%、23.6%（Wangetal.，2）。

基于该项研究结果，2年1月14日NMPA批准替雷利珠单抗联合化疗用于一线治疗局部晚期或转移性鳞状NSCLC。

年ESMO大会公布了RATIONALE研究（NCT），这是一项多中心、随机、开放、Ⅲ期研究，旨在评价替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类对比培美曲塞+铂类一线治疗局部晚期或晚期非鳞状NSCLC的疗效和安全性。研究共纳入例患者并按2∶1的比例随机分配至替雷利珠单抗联合化疗组（A组，n=）及化疗组（B组，n=）接受治疗。主要研究终点是IRC评估的PFS，次要终点是OS；独立评审委员会评估的ORR、DOR；研究者评估的PFS、ORR、DOR、安全性等。

结果显示：中位随访9.8个月（95%CI，9.23～10.38个月），替雷利珠单抗联合化疗方案对比单纯化疗方案患者的mPFS（IRC评估）为9.7个月vs7.6个月（HR=0.，P=0.）；两组中位DOR分别为8.5个月（95%CI，6.80～10.58个月）及6.0个月（95%CI，4.99个月至NE）；两组ORR分别为57%（95%CI，50.6%～64.0%）及36.9%（95%CI，28.0%～46.6%）。A组和B组≥1级不良事件发生率为%及99.1%，≥3级不良事件发生率分别为67.6%及53.6%（Luetal.，）。

2年AACR大会公布了RATIONALE研究（NCT），这是一项随机、开放性、多中心的全球Ⅲ期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗比多西他赛用于治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二线或三线局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。该研究共在亚洲、欧洲、美洲和大洋洲的10个国家入组了例患者，以2∶1的比例随机分配至替雷利珠单抗治疗组（n=）及化疗组（n=）接受治疗。该研究的主要终点是OS；次要终点包括ORR、DoR、PFS及安全性。

结果显示，在ITT人群中，替雷利珠单抗单药方案对比多西他赛化疗方案显著提升了患者OS，两组的中位OS为17.2个月（95%CI，15.28～20.04个月）vs11.9个月（95%CI，10.18～13.93个月）（P＜0.0；HR=0.64）；两组的ORR为21.9%vs7.0%，相差14.9%（95%CI，10.26%～19.56%；P＜0.0）；两组的中位PFS为4.1个月（95%CI，3.75～5.03个月）vs2.6个月（95%CI，2.17～3.78个月）（P＜0.0；HR=0.64）；两组的中位DoR分别为13.5个月（95%CI，8.54～21.78个月）和6.2个月（95%CI，2.10～7.16个月）；替雷利珠单抗组与多西他赛组≥3级不良反应的发生率分别为38.6%及74.8%（Zhouetal.,2）。

基于RATIONALE与RATIONALE的研究结果，NMPA已经正式受理了替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞状NSCLC、替雷利珠单抗单药治疗二/三线晚期NSCLC的新适应证申请。

替雷利珠单抗在NSCLC领域还有2个Ⅲ期研究正在进行中。①RATIONALE研究（NCT04016）：替雷利珠单抗/安慰剂联合铂类药物和依托泊苷用于治疗广泛期小细胞肺癌患者的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究；②RATIONALE研究（NCT）：替雷利珠单抗联合化疗用于可切除的Ⅱ期或ⅢA期非小细胞肺癌的新辅助和辅助治疗的Ⅲ期临床研究。期待这些临床研究的最终结果。

（五）

信迪利单抗

信迪利单抗（sintilimab）是全人源的抗PD-1的IgG4单克隆抗体，在肺癌领域的研究进展涉及一线与化疗或抗血管TKI的联合使用，同时还向前推进探索了其新辅助治疗的疗效。年在世界肺癌大会和ESMO年会上，相继公布了信迪利单抗在晚期NSCLC的大型Ⅲ期关键临床研究的阳性结果数据。

ORIENT-11是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究（NCT07539），对比信迪利单抗或安慰剂联合培美曲塞和铂类用于EGFR或ALK阴性的局部晚期或晚期非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗疗效。研究共纳入例患者并按2∶1比例随机分配至信迪利单抗联合化疗组（n=）及安慰剂联合化疗组（n=）。主要研究终点是独立影像学评审委员会（IRRC）评估的PFS。

结果显示，截至年11月15日，中位随访时间为8.9个月（95%CI，0.6～14.8个月）。信迪利单抗联合化疗组较安慰剂联合化疗组显著延长mPFS，分别为8.9个月（95%CI，7.1～11.3个月）和5.0个月（95%CI，4.8～6.2个月）（HR=0.；95%CI，0.～0.；P＜0.00）；两组6个月PFS率分别为68.3%（95%CI，62.0%～73.8%）和42.0%（95%CI，32.8%～50.9%）；两组ORR分别为51.9%（95%CI，45.7%～58.0%）和29.8%（95%CI，22.1%～38.4%；P=0.0）。

更新的OS数据显示，信迪利单抗组mOS仍未达到，化疗组mOS为16.0个月（95%CI，11.4～NR）(HR=0.；95%CI，0.～0.；P=0.5）。安全性分析表明，信迪利单抗联合化疗未增加整体不良事件发生率，且耐受良好（Yangetal.,a）。

此外，年ESMO大会进一步公布了该研究的生物标志物探索，分析提示，MHC-Ⅱ抗原提呈通路相关基因表达与信迪利单抗联合化疗组的PFS显著相关（HR=0.41，P=0.），而化疗组未见这一相关性。此项结果为免疫联合化疗的生物标志物探索开启了新思路（Yangetal.,b）。2年2月3日，NMPA批准信迪利单抗联合化疗用于晚期非鳞状NSCLC一线治疗。

ORIENT-12研究是一项评估信迪利单抗或安慰剂联合吉西他滨和铂类用于局部晚期或转移性鳞状NSCLC一线治疗有效性和安全性的随机、双盲、Ⅲ期对照临床研究（NCT09925）。研究共纳入例患者并按1∶1随机分配至信迪利单抗联合化疗组（n=）及安慰剂联合化疗组（n=）。主要研究终点是IRRC评估的PFS。

结果显示：中位随访时间8.0个月；IRRC评估的两组mPFS分别为5.1个月vs4.9个月（HR=0.；95%CI，0.～0.；P=0.06）；研究者评估的两组mPFS分别为5.9个月vs4.9个月（HR=0.；95%CI，0.～0.；P=0.）。中位OS尚未达到。两组≥3级不良事件发生率相似（86.6%vs83.1%）（Zhouetal.,）。基于这项Ⅲ期研究结果，NMPA也已正式受理信迪利单抗用于鳞状非小细胞肺癌一线治疗的新适应证的申请。

ORIENT-3是一项对比信迪利单抗与多西他赛用于经治晚期或转移性鳞状NSCLC的开放性、多中心、随机对照的Ⅲ期临床研究（NCT00875）。研究共纳入例一线含铂化疗失败的晚期或转移性鳞状NSCLC患者，按1∶1随机分配接受信迪利单抗（n=）或多西他赛（n=）治疗。主要研究终点是OS，次要研究终点包括PFS、客观缓解率ORR和安全性等。

截至年7月31日，中位生存随访时间23.56个月。结果显示，信迪利单抗较多西他赛显著延长OS，两组中位OS分别为11.79个月和8.25个月（HR=0.74，95%CI，0.56～0.96，P=0.89）；PFS和ORR也有显著改善，两组的中位PFS分别为4.30个月和2.79个月（HR=0.52，95%CI，0.39～0.68，P＜0.00），ORR分别为25.5%和2.2%。安全性数据与既往免疫治疗结果一致，3级以上治疗相关不良事件（TRAE）信迪利单抗组明显低于多西他赛组。

基于此项研究结果，2年1月NMPA正式受理信迪利单抗用于晚期鳞状NSCLC二线治疗的适应证申请（Shietal.,2）。

相对于联合化疗，信迪利单抗联合安罗替尼的“去化疗”治疗模式在驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗中的尝试同样值得